Lymfomen zijn tumoren die uitgroeien uit lymfocyten (een type witte bloedcellen) en komen dus voornamelijk voor in lymfeweefsel. Ze vormen het derde meest voorkomende type tumor gediagnosticeerd bij honden. Lymfeweefsel is op vele plaatsen aanwezig in het lichaam.

Een lymfoom kan als enkelvoudige (solitaire) tumor voorkomen. Wanneer lymfomen in meerdere organen tegelijk voorkomen wordt dit multicentrisch genoemd.

De meest voorkomende en herkenbare variant is het type dat zich ontwikkelt ter hoogte van de perifere lymfeklieren/lymfeknopen, vaak op meerdere plekken tegelijk (dit houdt 84% van de lymfoomvormen in). Verder kunnen vormen van lymfomen voorkomen ter hoogte van het maagdarmstelsel (5%), in de ruimte gelegen tussen de beide longen (het mediastinum) (5%), in de huid, onafhankelijk van lymfeknopen (oog, centraal zenuwstelsel, beenmerg, urineblaas, hart, neusholte), in de milt en nieren en de bloedvaten.

Gedrag

Sommige varianten groeien heel traag en geven nauwelijks klinische symptomen, andere varianten kennen een heel agressief verloop. Er zijn dus veel verschillende soorten lymfoom ((sub)typen genoemd), gaande van heel goedaardige (laaggradig) naar zeer kwaadaardige (hooggradig) processen.

Indien een lymfoomvorm onbehandeld blijft, wordt, sterk afhankelijk van het exacte tumortype, een overleving van 6-8 weken gerekend; met behandeling 12 maanden. Aangezien de meeste lymfoomvormen op meerdere plaatsen in het lichaam voorkomen (multicentrisch), wordt als behandeling een systemische (met een effect over het hele lichaam) behandeling zoals chemo- of immunotherapie aangeraden.

Voorkomen

7-24% van alle type tumoren bij honden, de mediaanleeftijd van voorkomen is 6-9 jaar.

De oorzaak is waarschijnlijk multifactorieel (zowel beïnvloedbaar door genetische aanleg, infecties, omgevingsvervuiling, veranderingen in immuunfunctie), maar grotendeels onbekend.

Raspredispositie

Een hoger risico op ontwikkeling van dit tumortype werd gemeld voor Airedale Terrier, Boxer, Bulldog, Bull Mastiff, Basset Hound, Duitse Herder, Golden en Labrador Retriever, Schotse Terrier, St-Bernard. Minder bij Dashonden en Pomeriaan ten opzichte van andere hondenrassen.

Symptomen

De symptomen variëren en zijn afhankelijk van het subtype, de uitgebreidheid en de locatie van de lymfoomvorm

• Multicentrisch: dit gaat meestal gepaard met een algemene pijnloze opzetting van de lymfeknopen. Niet-specifieke symptomen zijn een gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, braken, diarree, verlies van onderhuids vet en spierweefsel, buikvocht, moeilijkheden om te ademen, moeilijkheden om te ontlasten, veel drinken en urineren (vooral bij hypercalcemie (een hoog gehalte aan calcium in het bloed)), koorts. Indien het lymfoom ruimte inneemt in het beenmerg, kan dit leiden tot een verminderde productie en dus ook een tekort aan rode bloedcellen, bloedplaatjes en/of neutrofielen. Dit kan op zijn beurt leiden tot koorts, bloeding en bloedvergiftiging. Een verspreide infiltratie van de longen komt voor in 27-34% van de gevallen met een multicentrisch lymfoom.
• Maagdarmstelsel: dit houdt verdikking van de darmwand en vernauwing van de doorgang in, frequent zweren op het slijmvlies. Vaak zijn de lever en lymfeknopen secundair aangetast. Niet-specifieke maagdarmafwijkingen houden braken, diarree, gewichtsverlies, slechte opname van voedingsstoffen in. Mogelijks kunnen lymfeknopen in de buikholte betrokken zijn, evenals de milt en de lever.
• Mediastinaal: dit houdt het vergroten van de lymfeknopen in het mediastinum in: de ruimte die hierdoor wordt ingenomen kan drukken op de omliggende structuren met als gevolg ademhalingsproblemen (bij druk op luchtpijp en longen), regurgiteren (bij druk op slokdarm), onderhuidse vochtophoping (oedeem) ter hoogte van het hoofd, nek en voorpoten (bij druk op de vena cava), snel moe zijn.
• Extranodaal: is afhankelijk van het betrokken orgaan.
• Huid: meestal veralgemeend of op vele verschillende plaatsen. Dit kan zich uiten in nodulen, plaques, zweren, rode/schilferende huidontsteking met plaatselijke onderpigmentatie en kaalheid.

  Epitheliotroop (=met een voorkeur voor de bovenste huidlaag): men zal aanvankelijk schilferen, kaalheid, jeuk zien die op het zicht moeilijk te onderscheiden is van een gewone huidinfectie. Nadien wordt de huid roder, neemt de dikte toe, kunnen er zweren verschijnen alsook vochtproductie. In een gevorderd stadium kan men zich verspreidende plaques en/of nodulen met voortschrijdende verzwering onderscheiden.

  Niet-epitheliotroop: men kan enkele of meerdere gezwellen of in de lederhuid of onderhuids opmerken.

• Milt-lever: zeldzaam, geen duidelijk opgezette perifere lymfeknopen, geen infiltratie in het beenmerg. Deze locatie stemt overeen met erg agressief gedrag dat weinig reageert op behandeling. De niet-specifieke symptomen houden desinteresse in, gebrek aan eetlust, zwakte en vaak vertonen de slijmvliezen een gele zweem.
• Intravasculair: in de bloedvatholte –en wand, vaak ter hoogte van het centrale of perifere zenuwstelsel. In 10-40% van de honden met een lymfoomvorm treft men hypercalcemie aan (dit zijn te hoge calciumgehalten in het bloed).

Om een volledig beeld van de situatie te schetsen zal een klinisch onderzoek uitgevoerd worden, evenals een bloedonderzoek (celtelling en biochemische waarden) en een urine-analyse. Bij het bloedonderzoek wordt idealiter geïoniseerd calcium gemeten. Het uitvoeren van cytologie of het nemen van weefselstalen is essentieel voor de identificatie van het tumortype.

Klinisch onderzoek

Alle beoordeelbare lymfeknopen worden afgetast/nagevoeld om zwellingen te lokaliseren en een rectaal onderzoek uitgevoerd om de aanwezigheid van eventuele veranderingen te bepalen. De slijmvliezen worden gecontroleerd op kleur (bleek/geel is abnormaal), de aanwezigheid van puntbloedingen en/of zweren. Dit geeft een aanwijzing over een potentieel tekort aan rode bloedcellen en bloedplaatjes. Bij het aftasten van de buik wordt gevoeld of sommige organen groter dan normaal zijn, of de darmen een verdikte wand hebben en of er opgezette lymfeknopen voelbaar zijn. Met de stethoscoop wordt in de borstkas naar het hart en de longen geluisterd. Demping of gekraak kunnen wijzen op de aanwezigheid van een massa in het mediastinum of vocht uit de longen (pleurale effusie).

Bloedonderzoek

Celtelling

Afwijkingen in rode en witte bloedcellen kunnen een idee geven over de aanwezigheid van een lymfoomvorm en de eventuele betrokkenheid van het beenmerg.

Biochemisch onderzoek

Vaak zal afhankelijk van de locatie van het lymfoom een bepaalde bloedwaarde stijgen. Bevindt de lymfoomvorm zich ter hoogte van de darmen kan een te laag gehalte aan eiwit in het bloed gemeten worden. Lever- of nierinfiltratie kan blijken uit verhoogde lever- of nierwaarden respectievelijk. Verhoogde nierwaarden kunnen ook het gevolg zijn van kalkneerslag in de nieren door hoge gehalten aan geïoniseerd calcium (hypercalcemie) in het bloed. Hypercalcemie wijst potentieel op een paraneoplastisch syndroom.

Urine-onderzoek

Urine-obderzoek laat beoordeling van de nierfunctie en urinewegen toe.

Cytologie en histologie van de lymfeknop

Cytologie geeft een aanwijzing over het tumortype, histologie de meest accurate informatie over de graad en het celtype waaruit het lymfoom bestaat. Voor accurate histologie moet best de volledige lymfeknoop weggenomen worden. Via de echo kunnen aspiraten of naaldbiopten bekomen worden die de eventuele betrokkenheid van lever, milt en lymfeknopen in de buikholte weergeven.

Cytologie en histologie van ander lymfeweefsel

hoe de weefselstalen genomen worden hangt af van de locatie van de verdachte massa: chirurgisch in geval van darmbiopten, aspiraten bij borstkas –of ruggenmergvocht, in de huid via een punch biopt.

Op deze stalen kan men tal van diagnostische tests laten uitvoeren om beter de identiteit van de tumor te bepalen: bij tumoren verwacht men een homogene celpopulatie (bij gezond weefsel een heterogene), door via immunohistochemie/immunocytochemie/flow cytometrie te bepalen welk celtype aanwezig is (B -of T-cellen) kan men een inschatten hoe goed de tumor gaat reageren op de standaardbehandelingen (B reageert over het algemeen beter op chemotherapie dan T-cellymfomen).

Stageren

Fase I: slechts 1 lymfeknoop of lymfeweefsel in 1 orgaan is aangetast Fase II: meerdere lymfeknopen zijn regionaal betrokken Fase III: algemene betrokkenheid van de lymfeknopen Fase IV: lever en/of milt zijn betrokken bovenop fase III Fase V: Betrokkenheid van het bloed of beenmerg en/of andere organen (bovenop fase I-IV) Substage a: zonder algemene symptomen Substage b: met algemene symptomen

Meer dan 80% van de lymfoomvormen bevinden zich op het tijdstip van diagnose in een gevorderd stadium (stage III of IV). Om zekerheid te hebben over de locaties van al dan niet verschillende lymfoomvormen, kan men het beenmerg aanprikken en/of aan beeldvorming doen. Dit maakt vooral een verschil indien men niet zeker weet of er één lymfoomvorm of meerdere aanwezig zijn. Is er slechts één aanwezig dan kan lokale chirurgische verwijdering voldoende zijn. Zijn er meerdere, opteert men beter voor een algemene behandeling zoals chemotherapie. Bij multicentrische lymfoomvormen zijn bij 60-75% van de honden afwijkingen aanwezig ter hoogte van de borstkas (zij het longinfiltraat of opzetting van de lymfeknopen), bij 50% zijn afwijkingen ter hoogte van lymfeknopen in de buikholte, milt en/of lever aanwezig.

Beeldvorming

Meestal wordt beeldvorming beperkt tot de borstkas omdat er geen verschil in prognose is tussen fase III en IV. Echografie wordt voornamelijk uitgevoerd indien er klinische symptomen een nader onderzoek van de buikholte vereisen.

Histologie

De classificatie van een maligne lymfoomvorm is gebaseerd op de anatomische locatie, de histologische en immunofenotypische eigenschappen.

• Graad: De meeste lymfoomvormen zijn intermediair-hooggradig, slechts 5,3-29% is laaggradig. Hooggradige tumoren reageren vaak beter op chemotherapie dan laaggradige, maar honden met laaggradige lymfoomvormen hebben meestal een lange overleving zonder agressieve behandeling.
• Immunofenotype: Er wordt onderscheid gemaakt tussen 2 hoofdsoorten lymfocyten van waaruit het lymfoom kan ontstaan. Deze 2 soorten lymfocyten zijn de B-cellen en de T-cellen (beiden vervullen een verschillende functie binnen het immuunsysteem). Over het algemeen reageren lymfomen bestaande vooral uit T-cellen minder goed op chemotherapie dan zij die bestaan uit B-cellen. Dit leidt tot een kortere remissieperiode en overleving bij T-cellymfomen. De meeste lymfomen zijn gelukkig B-cellymfomen (60-80%). Het onderscheid tussen beiden wordt gemaakt via weefselstalen, waarop men via antistoffen de identiteit van de tumor bepaalt. Worden antistoffen die specifiek T-cellen binden gebonden aan het weefselstaal, dan is het een T-cellymfoom. Worden antistoffen die specifiek B-cellen binden gebonden, dan is het een B-cellymfoom.

De meeste lymfoomvormen zijn multicentrisch en vragen dan ook om een systemische aanpak. Daarom is chemotherapie de behandeling bij voorkeur bij de meeste lymfoomvormen, aangezien de chemotherapeutica via het bloed de kankercellen bereikt. De chemotherapie op zich wordt door de gezelschapsdieren erg goed verdragen. Indien het lymfoom zich op 1 plaats bevindt, krijgt lokale verwijdering via chirurgie of radiotherapie de voorkeur.

Chemotherapie

Combinatiechemotherapie wordt het meest frequent toegepast in de strijd tegen een maligne vorm van lymfoom. Dit houdt in dat meerdere soorten chemotherapeutica elkaar opvolgen in een behandelingskuur. Hoe lang deze kuur aanhoudt en welke chemotherapeutica juist gebruikt worden zijn afhankelijk van de stage en substage van de lymfoomvormen, de aan –of afwezigheid van paraneoplastische ziekte, de algemene status van de hond, het comfort van de hond tijdens en net na de kuren vs de kans op respons op behandeling, de neveneffecten van de behandeling en natuurlijk ook de tijd en bedragen die de eigenaar kan investeren (sommige protocols nemen tot 10 maanden in beslag waarbij elke week behandeld wordt, andere nemen 15 weken in beslag waarbij elke 3 weken wordt behandeld). Combinatiechemotherapie wordt in het algemeen verkozen boven chemotherapie met 1 enkel soort chemotherapeuticum.

Remissie (het verdwijnen van de tumor) treedt op bij 80-90% na combinatiechemotherapie. De mediane overlevingstijd is 10-12 maanden. Na 2 jaar zijn 20-25% van de honden nog in leven na behandeling met combinatiechemotherapie.

De kostprijs van combinatiechemotherapie is afhankelijk van de gebruikte chemotherapeutica, de grootte van het dier, de toedieningsfrequentie en (lab)monitoring. Voor elke chemotherapiebehandeling moet een bloedonderzoek uitgevoerd worden om na te gaan of bepaalde bloedcellen voldoende hoog zijn en dus een nieuwe behandelingssessie toelaten. Indien de waarden te laag zijn, moet 5-7 dagen gewacht worden alvorens dit nogmaals na te gaan. Indien er ook vorm van lymfoom in het beenmerg aanwezig is, zijn deze waarden moeilijker te interpreteren.

Hoewel bij vele honden initieel de tumoren zullen verdwijnen, zullen de meeste hervallen (meestal binnen 1 jaar). De oorzaak daarvan is moeilijk te achterhalen en kan te maken hebben met bijvoorbeeld het feit dat de hond initieel enkel met prednisolone werd behandeld, de toegediende doseringen soms aangepast worden aan wat de patiënt nog wel of niet goed meer kan verdragen, of doordat er een onvoldoende hoge concentratie van de chemotherapeutica in de tumor terecht kwam, en mogelijk ook doordat de kankercellen steeds resistenter werden tegen de chemotherapeutica.

Bij herval is het nodig om de behandeling te herhalen of er wordt een ander protocol opgestart met middelen die de hond nog niet eerder gehad heeft (rescue protocol). Bij een hooggradige vorm van lymfoom zal 1 chemotherapeuticum, buiten doxorubicine en lomustine (CCNU), typisch geen duurzame remissie veroorzaken vergeleken met de standaard combinatieprotocols wanneer het om een hooggradige vorm van een lymfoom gaat. Bij bepaalde typen laaggradig lymfoom kan met alleen chloorambucil (Leukeran®) en al dan niet in combinatie met prednisolone ook een lange overlevingstijd behaald worden.

Enzymtherapie

Enzymtherapie zoals PEG-asparaginase (Oncaspar®) biedt een alternatief aan zij die geen chemotherapietraject willen opstarten voor de behandeling van maligne lymfoomvormen of leukemie. Het wordt ook gebruikt in combinatie met chemotherapie. Dit enzyme breekt voedingsstoffen (het aminozuur asparagine) voor de kankercel af, waardoor deze niet kan delen. Met deze therapie bereikt men geen genezing, maar wel een onderdrukking van de ziekte. Dit middel is vrij veilig voor de hond en de afvalproducten van PEG-asparaginase zijn minder schadelijk dan deze bij chemotherapie. Hierdoor hoeven eigenaren geen voorzorgsmaatregelen te nemen met ontlasting/urine/speeksel en kunnen huisdieren eventueel alsnog behandeld worden wanneer ze zich in een gezin met kinderen of zwangere vrouwen bevinden en chemotherapie afgeraden wordt. Er is geen nood aan infusen en onderdrukking van het beenmerg treedt zelden op. De voornaamste bijwerking houdt 1-2 dagen diarree en soms een slechtere eetlust in, maar dit treedt meestal maar op wanneer de lymfeklieren erg goed op de behandeling reageren en heel snel verkleinen. Overgevoeligheidsreacties komen zelden voor en kunnen zich uiten zich als jeuk, roodheid, bultjes, korstjes of spierpijn.

De therapie bestaat uit 1 injectie in de spieren (of een intraveneus infuus) per 2-3 weken en bij goed resultaat wordt de tussenliggende periode verlengd.

Oncaspar® is een duur geneesmiddel met een beperkte houdbaarheid.

Immunotherapie

Er wordt volop onderzoek verricht op het vlak van immunotherapeutische alternatieven voor honden met maligne vorm van een lymfoom. De firma Aratana ontwikkelt 2 monoclonale antistoffen: Blontress™(tegen B-cel lymfoom) en Tactress™ (tegen T-cel lymfoom). Deze antistoffen gaan zich specifiek op kankercellen binden en andere cellen in het lichaam aanmoedigen hen te doden. Deze behandeling is bedoeld als een aanvulling op andere behandelingen tegen vormen van lymfoom. Momenteel werd nog geen gepast protocol gevonden waarbij deze antistoffen bijdroegen tot een verhoogde overleving bij de honden.

De antistof Rituximab wordt gebruikt bij mensen, maar heeft geen effect bij caniene lymfoom. Meerdere studies werden uitgevoerd over vaccins tegen lymfoom. De resultaten zijn veelbelovend, maar duidelijk overtuigende vaccins hebben de markt nog niet bereikt. Op dit moment zijn er nog geen concreet inzetbare immunotherapeutische behandelingen geregistreerd tegen lymfomen bij honden.

Prednisolone

Het toedienen van prednisolone kan als palliatieve optie overwogen worden. Het gebruik van steroïden voorafgaand aan chemotherapie kan de respons op chemotherapie nadelig beïnvloeden.

Chirurgie

Chirurgie kan aangewezen zijn wanneer wanneer het om 1 enkele lymfeklier gaat (fase I) of wanneer er zich een enkele tumor bevindt die niet gelokaliseerd is ter hoogte van de lymfeknopen. Bijvoorbeeld in geval van een vorm van lymfoom in de oogbol of een solitaire tumor ter hoogte van het maagdarmstelsel,heeft chirurgische verwijdering ervan bemoedigende resultaten opgeleverd.

Radiotherapie

Radiotherapie kan aangewezen zijn om genezing te bekomen wanneer het om 1 enkele lymfeklier gaat (fase I) of een solitaire lymfoomvorm die niet gelokaliseerd is ter hoogte van de lymfeknopen. Zo kan radiotherapie gebruikt worden voor de behandeling van een lymfoom ter hoogte van de slijmvliezen van de neusholte. Radiotherapie kan ook palliatief lokaal ingezet worden (pijnstilling). Bijvoorbeeld vormen van lymfoom ter hoogte van het centraal zenuwstelsel kunnen bestraald worden, maar over het algemeen levert dit een lage respons op die van korte duur is (enkele weken tot maanden).

Radiotherapie van het hele lichaam is een mogelijke optie bij mensen, indien gevolgd door beenmerg –of stamceltransplantatie. Beenmergtransplantatie zoals bij mensen beschreven wordt, wordt niet als standaardbehandeling toegepast bij gezelschapsdieren in Europa. In overleg met de radiotherapeut en oncoloog kan besloten worden om bestraling van het hele lichaam van de hond te doen, dit is erg afhankelijk van geval tot geval. Radiotherapie kan eveneens ingezet worden tussen chemotherapeutische cycli of na de chemotherapie.

De prognose is erg variabel en afhankelijk van vele factoren (het subtype van de lymfoomvorm, de klinische stage, een voorbehandeling met steroïden, de plaats waar het ontstaat, hypercalcemie, een tekort aan rode bloedcellen etc). Zonder behandeling sterven de meeste honden 4-8 weken na de diagnose (al is er een sterke variabiliteit). Lymfomen zijn zelden volledig te genezen (minder dan 10% van de gevallen). De behandeling veroorzaakt eerder een tijdelijke verdwijning van de tumor gedurende maanden. Echter, tijdens en na de behandeling ervaart de hond een goede levenskwaliteit. Indien de hond behandeld wordt met combinatiechemotherapie kan voor het meest voorkomende lymfoomtype (multicentrisch) een mediane overleving van 12 maanden verwacht worden en na 2 jaar zijn 20-25% van de honden nog steeds in leven.

Er is niet veel bekend over de prognose na het gebruik van PEG-asparaginase. De ervaring van het Medisch Centrum voor Dieren bij honden met vormen van maligne lymfoom die niet in de neus voorkomen is: meer dan 85% van de dieren is na 2 tot 3 injecties klachtenvrij. Een deel krijgt de tumor weer terug. Soms moet de behandeling gestopt worden door bijwerkingen of om financiële redenen.

De prognose is slechter naarmate

• de hond klinisch ziek is (substage b)
• wanneer de tumor uit T-cellen bestaat
• wanneer de tumor uit B-cellen bestaat maar waarbij de cellen een lage expressie vertonen van B5 en/of MHC II receptoren
• wanneer de tumor hooggradig is
• wanneer de tumor zich verspreid in de huid of zich verspreid in maagdarmstelsel bevindt
• wanneer de tumor zich in de milt of lever bevindt
• wanneer het in het centraal zenuwstelsel zit
• wanneer er een te hoog gehalte aan calcium in het bloed gevonden wordt

Grofweg kan men het volgende stellen:

• Behandeling met prednisolone alleen: gemiddelde overlevingstijd van 2 maanden.
• Behandeling met een enkel type chemotherapie: minder dan 1 jaar overleving (erg variabel in respons en duurtijd en afhankelijk van het type tumor).
• Behandeling met combinatiechemotherapie: gemiddeld een jaar overleving, met een range van enkele maanden tot 4 jaar. Mogelijks kan men in de toekomst langere overlevingstijden behalen door reguliere behandelingen te gaan combineren met immunotherapie.
• Bij behandeling met PEG-asparaginase, leeft 50% van de dieren langer dan 1 jaar en vrij van problemen.
• Radiotherapie van de helft van het lichaam in combinatie met een beenmergtransplantatie zou mogelijk een bijkomend voordeel kunnen bieden, maar dit is geen standaardbehandeling bij de hond.